Stivarga: Instrucciones De Uso Del Medicamento, Revisiones, Precio, Análogos

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Última modificación: 2023-12-15 07:39

Stivarga

Stivarga: instrucciones de uso y reseñas

1. 1. Forma y composición de la liberación
2. 2. Propiedades farmacológicas
3. 3. Indicaciones de uso
4. 4. Contraindicaciones
5. 5. Método de aplicación y dosificación
6. 6. Efectos secundarios
7. 7. Sobredosis
8. 8. Instrucciones especiales
9. 9. Aplicación durante el embarazo y la lactancia.
10. 10. Uso en la infancia
11. 11. En caso de insuficiencia renal
12. 12. Por violaciones de la función hepática
13. 13. Uso en ancianos
14. 14. Interacciones farmacológicas
15. 15. Análogos
16. 16. Términos y condiciones de almacenamiento
17. 17. Condiciones de dispensación en farmacias
18. 18. Reseñas
19. 19. Precio en farmacias

El nombre latino: Stivarga

Código ATX: L01XE21

Principio activo: regorafenib (regorafenib)

Productor: Bayer Pharma, AG (Bayer Pharma, AG) (Alemania)

Descripción y actualización de fotos: 2018-11-27

Stivarga es un fármaco contra el cáncer, un inhibidor de la proteína quinasa.

Forma de liberación y composición

Forma de dosificación - comprimidos recubiertos con película: rosa claro, ovalados; grabado en un lado - BAYER, en el otro - "40" (28 comprimidos + 1 desecante en un frasco de polietileno blanco opaco, sellado con un tapón de rosca con cierre de seguridad a prueba de niños, equipado con un inserto de sellado; en una caja de cartón 1 o 3 frascos e instrucciones sobre el uso de Stivarga).

Composición para 1 tableta:

• ingrediente activo: regorafenib - 40 mg;
• ingredientes auxiliares: croscarmelosa sódica - 154 mg, povidona - 25 - 160 mg, estearato de magnesio - 3,6 mg, dióxido de silicio coloidal - 2,4 mg, MCC (celulosa microcristalina) - 100 mg;
• envoltura de película: opadry II ^TM 85G35294 rosa [óxido de hierro rojo (E172), óxido de hierro amarillo (E172), macrogol / PEG 3350, lecitina, alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio (E171), talco] - 12 mg.

Propiedades farmacologicas

Farmacodinamia

El mecanismo de acción de regorafenib se basa en su acción inhibidora frente a numerosas proteína quinasas, incluidas las implicadas en la angiogénesis tumoral (VEGFR1, -2, -3, TIE2), oncogénesis (KIT, RET, RAF-1, BRAF y BRAF ^v600E), y también contenido en el microambiente tumoral (PDGFR, FGFR).

Por ejemplo, regorafenib inhibe la quinasa mutante KIT, que es un factor oncogénico clave en el desarrollo de tumores estromales del tracto gastrointestinal (GIT), bloqueando así la proliferación de células tumorales. De acuerdo con los resultados de los estudios preclínicos, se encontró que regorafenib tiene un efecto antitumoral pronunciado, demostrado en una amplia gama de modelos tumorales (incluidos los tumores del estroma gastrointestinal y el cáncer colorrectal). El efecto de Stivarga se debe a sus efectos antiangiogénicos y antiproliferativos. Además, regorafenib ha mostrado efectos antimetastásicos in vivo. Sus principales metabolitos M-2 y M-5 son comparables en su eficacia en modelos in vitro e in vivo con regorafenib.

Farmacocinética

Las principales características farmacocinéticas de Stivarga:

• absorción: después de tomar regorafenib en tabletas, la biodisponibilidad relativa promedio en comparación con regorafenib en forma de solución oral es del 69-83% El valor medio de la concentración plasmática máxima (C _max) El regorafenib, aproximadamente 2,5 mg / l, se alcanza 3-4 horas después de la administración oral de una dosis única de 160 mg (4 comprimidos de 40 mg). El nivel más alto de regorafenib y sus principales metabolitos M-2 (N-óxido) y M-5 (N-óxido y N-desmetil), que tienen actividad farmacológica, se observa en el caso de tomar Stivarga después del desayuno que contiene poca grasa, en comparación con la toma. comprimidos después del desayuno con un alto contenido en grasas o en ayunas. En comparación con tomar el medicamento con el estómago vacío, la exposición de regorafenib cuando se toma después del desayuno con un alto contenido de grasa aumenta en un 48%, cuando se toma después del desayuno con un bajo contenido de grasa, en un 36%. Al tomar Stivarga después de un desayuno bajo en grasas, la exposición a los metabolitos activos de regorafenib (M-2 y M-5) es mayor y después de un desayuno rico en grasas, es menor.que cuando se toma con el estómago vacío;
• distribución: en la curva farmacocinética "concentración - tiempo" en regorafenib y sus principales metabolitos después de tomar Stivarga durante 24 horas, se distinguen varios picos, que se deben a la recirculación hepático-intestinal de regorafenib. In vitro, la sustancia demuestra una alta conexión con las proteínas del plasma sanguíneo: a un nivel del 99,5%, la conexión con las proteínas sanguíneas de sus metabolitos activos M-2 y M-5 es mayor y es del 99,8% y 99,95%, respectivamente;
• biotransformación: regorafenib se metaboliza principalmente en el hígado por oxidación con la participación de la isoenzima CYP3A4, así como por glucuronidación con la participación de la enzima UGT1A9 para formar dos metabolitos principales y seis secundarios farmacológicamente inactivos. La actividad farmacológica de los principales metabolitos plasmáticos circulantes de regorafenib (M-2 y M-5) y su concentración sanguínea estacionaria (C _ss) son similares a las de regorafenib. Bajo la influencia de la microflora del tracto gastrointestinal, los metabolitos pueden recuperarse y someterse a hidrólisis, después de lo cual es posible la reabsorción del fármaco no conjugado y sus metabolitos, el llamado. recirculación hepático-intestinal;
• excreción: después de la administración oral de Stivarga, la vida media (T _1/2) del plasma de regorafenib y del metabolito activo M-2 es de 20-30 horas, para el metabolito M-5, esta cifra es de aproximadamente 60 horas (rango de 40 a 100 horas). Hasta el 90% de la dosis del fármaco marcado radiactivamente se excreta dentro de los 12 días posteriores a la administración: el 71% se excreta a través del intestino (como compuesto inicial - 47%, en forma de metabolitos - 24%), aproximadamente el 19% se elimina por los riñones en forma de glucurónidos. La excreción de glucurónidos por los riñones en el estado de equilibrio se reduce y es <10%. El compuesto original que se encuentra en las heces puede ser el producto de la degradación gastrointestinal de los glucurónidos, el resultado de la reducción del metabolito M-2 (N-óxido) o el resto de un fármaco no absorbido.

Al alcanzar la C _{ss, el} efecto sistémico de regorafenib al tomar una dosis no superior a 60 mg (1,5 comprimidos) aumenta proporcionalmente; al tomar dosis más altas, esta dependencia es menos proporcional. La acumulación de la sustancia al alcanzar C _{ss es} aproximadamente 2 veces mayor que su nivel plasmático, correspondiente a T _1/2 y la frecuencia de toma de Stivarga.

La ingesta de regorafenib por vía oral a una dosis de 160 mg (4 comprimidos) proporciona una C _ss promedio en el plasma sanguíneo de 3,9 mg / l (8,1 μmol). La correlación plasmática de la C _{max de} regorafenib y la C _{min de} regorafenib es inferior a 2.

Para ambos metabolitos activos (tanto M-2 como M-5), es característica la acumulación no lineal en el plasma sanguíneo. Debido a una dosis única de regorafenib, sus concentraciones son mucho más bajas que las del compuesto original. Con el uso prolongado de C _{ss, los} metabolitos y el regorafenib son comparables.

Características de los parámetros farmacocinéticos para diferentes grupos de pacientes:

• función hepática alterada: insuficiencia hepática leve a moderada (clases A y B según la clasificación de Child-Pugh) - los parámetros farmacocinéticos de regorafenib no difieren de los de los pacientes con función hepática normal. Insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh): no se ha estudiado la farmacocinética de regorafenib. Dado que el hígado desempeña un papel importante en la excreción de regorafenib, los efectos de Stivarga pueden exacerbarse en pacientes con disfunción hepática grave;
• insuficiencia renal: insuficiencia renal leve a moderada; en equilibrio, la exposición de regorafenib y la exposición de sus metabolitos M-2 y M-5 no difieren de las de los pacientes con función renal normal. Insuficiencia renal grave o terminal: no se ha estudiado la farmacocinética de regorafenib;
• edad avanzada: en el rango de edad de 29 a 85 años, no se encontró ningún efecto de la edad del paciente sobre la farmacocinética de Stivarga;
• etnia, sexo: no hubo diferencias en la farmacocinética de regorafenib según la raza y el sexo del paciente;
• Aspectos electrofisiológicos de la actividad cardíaca (alargamiento del intervalo QT): en pacientes con cáncer, el alargamiento del intervalo QT en un estado de equilibrio no se reveló al tomar Stivarga a una dosis de 160 mg (4 comprimidos).

Indicaciones para el uso

Stivarg se recomienda para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en pacientes que ya se han sometido o no a la quimioterapia indicada con fármacos fluoropirimidina. Stivarga se utiliza para el tratamiento del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el tratamiento dirigido contra los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

El medicamento se prescribe para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal inoperables o metastásicos cuando progresan durante el tratamiento con imatinib y sunitinib, o si el paciente es intolerante a este tipo de terapia.

La administración de Stivarga está indicada para el carcinoma hepatocelular en pacientes que ya se han sometido a un ciclo de tratamiento con sorafenib.

Contraindicaciones

Absoluto:

• insuficiencia hepática de clase C (grave) según la clasificación de Child-Pugh;
• insuficiencia renal en la etapa terminal (sin experiencia de uso clínico);
• el período de embarazo y lactancia (lactancia);
• niños y adolescentes menores de 18 años;
• hipersensibilidad individual al regorafenib, así como a cualquier otro componente del fármaco.

Contraindicaciones relativas para las que Stivarga debe utilizarse con precaución:

• insuficiencia hepática de clases A y B (leve y moderada) según la clasificación de Child-Pugh;
• la presencia de factores de riesgo de sangrado, uso combinado con anticoagulantes y otros medicamentos que aumentan el riesgo de sangrado;
• Cardiopatía isquémica (cardiopatía isquémica).

Stivarga, instrucciones de uso: método y dosis

Los comprimidos están destinados a la administración oral y deben tragarse enteros y lavarse con agua.

Stivarga solo debe ser recetado por un médico con experiencia en terapia contra el cáncer.

La duración del curso es de 4 semanas e incluye un período de 3 semanas para tomar el medicamento en la dosis diaria recomendada de 160 mg (4 tabletas de 40 mg) y una semana de descanso para tomar Stivarga (en la cuarta semana desde el inicio del tratamiento).

Tome los comprimidos todos los días a la misma hora, después de una comida que contenga una cantidad baja (menos del 30%) de grasa.

Cuando se omita la siguiente toma de Stivarga, la píldora debe tomarse el mismo día, tan pronto como el paciente lo recuerde. No puede tomar una dosis doble en un día para compensar la dosis omitida del medicamento.

Si se desarrollan vómitos después de tomar el medicamento, no tome una tableta adicional de Stivarga.

Se recomienda continuar el tratamiento mientras se mantenga la eficacia clínica del fármaco o hasta que se desarrolle un efecto tóxico inaceptable.

La dosis terapéutica máxima de regorafenib es de 160 mg (4 comprimidos). La tolerancia subjetiva y la seguridad de la terapia pueden requerir su cese temporal y / o reducción de la dosis de Stivarga. En cada etapa del ajuste de la dosis, se reduce en 40 mg (1 tableta), la dosis diaria más baja recomendada es de 80 mg.

En los ensayos clínicos, no hubo diferencias significativas en la seguridad y eficacia de regorafenib según el sexo o la etnia del paciente, por lo que no es necesario ajustar la dosis de Stivarga teniendo en cuenta estas diferencias.

Efectos secundarios

En estudios clínicos controlados con placebo que evaluaron el perfil de seguridad general de Stivarga, participaron más de 4.8 mil pacientes que recibieron tratamiento en la fase III de la enfermedad. El grupo incluyó a 636 pacientes con cáncer colorrectal metastásico, 132 con GIST (tumor del estroma gastrointestinal) y 374 con carcinoma hepatocelular.

Las reacciones adversas más frecuentes (de 100 pacientes en 30 casos o más) fueron astenia, fatiga, eritrodisestesia palmoplantar, disfonía, diarrea, disminución del apetito / ingesta de alimentos, aumento de la presión arterial (PA), lesiones infecciosas.

Las reacciones adversas más graves fueron daño hepático, perforación gastrointestinal y hemorragia.

Se observaron eventos adversos de los sistemas y órganos humanos, que se enumeran a continuación, al usar el medicamento Stivarga en ensayos clínicos (distribuidos por frecuencia de registro de acuerdo con la siguiente escala: muy a menudo - más de 0.1; a menudo - 0.01-0.1; con poca frecuencia - 0,001-0,01; raramente - 0,0001-0,001):

• sistema sanguíneo y linfático: muy a menudo - trombocitopenia, anemia; a menudo - leucopenia;
• sistema cardiovascular: muy a menudo - sangrado ¹, aumento de la presión arterial; con poca frecuencia: infarto de miocardio, cardiopatía isquémica, crisis hipertensiva;
• sistema respiratorio, tórax y órganos mediastínicos: muy a menudo - disfonía;
• Tracto gastrointestinal: muy a menudo - diarrea, estomatitis, náuseas / vómitos; a menudo - ageusia (disgeusia), sequedad de la mucosa oral, reflujo gastroesofágico, gastroenteritis; con poca frecuencia - perforación del tracto gastrointestinal ¹, fístulas del estómago e intestinos;
• piel y tejido subcutáneo: muy a menudo - LPS (síndrome palmo-plantar), erupciones cutáneas, alopecia; a menudo - aumento de la piel seca, dermatitis exfoliativa; con poca frecuencia - onicomicosis, eritema multiforme; raramente - síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell (necrólisis epidérmica tóxica);
• sistema hepatobiliar: muy a menudo - hiperbilirrubinemia; a menudo - aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas; con poca frecuencia - disfunción hepática grave ^{1 *};
• sistema nervioso: muy a menudo - cefalea (dolor de cabeza); a menudo temblor; raramente - encefalopatía posterior reversible (síndrome);
• riñones y tracto urinario: a menudo - proteinuria;
• tejido musculoesquelético y conectivo: a menudo - rigidez muscular;
• sistema endocrino: a menudo - hipotiroidismo;
• metabolismo y nutrición: muy a menudo - disminución del apetito / ingesta de alimentos; a menudo: hipofosfatemia, hipopotasemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hiperuricemia;
• datos de investigación de laboratorio e instrumentales: muy a menudo - una disminución en el peso corporal; a menudo: un aumento en la actividad de la amilasa y la lipasa, desviación del índice internacional normalizado (MHO) de la norma;
• neoplasias benignas, malignas, no especificadas (incluidos quistes y pólipos): raramente - queratoacantoma de la piel, cáncer de piel de células escamosas;
• infecciones e infestaciones: muy a menudo - lesiones infecciosas;
• trastornos generales: muy a menudo - astenia / debilidad general, hipertermia, dolor de localización diversa, inflamación de las membranas mucosas.

¹ Se ha notificado muerte como resultado de una reacción adversa.

^** Cumple con los criterios del Grupo de trabajo internacional de expertos sobre daño hepático medicinal.

Según estudios clínicos:

• disfunción hepática: la disfunción hepática en la mayoría de los episodios comenzó dentro de los 2 primeros meses de tratamiento y se caracterizó por daño a los hepatocitos con un aumento simultáneo de la actividad de las transaminasas hepáticas, más de 20 veces superior al LSN, y un aumento de los niveles de bilirrubina. Se observó daño hepático severo con desenlace fatal en pacientes de nacionalidad japonesa que recibieron Stivarga con más frecuencia que en pacientes de otras nacionalidades (alrededor del 1,5% y menos del 0,1%, respectivamente);
• hemorragia: de acuerdo con los resultados de los estudios de fase III controlados con placebo en pacientes tratados con Stivarga, la frecuencia total de hemorragia fue del 18,2%, en el grupo de placebo - 9,5%. En la mayoría de los casos, el sangrado fue de gravedad leve (1ª) o moderada (2ª): 15,2%. Muy a menudo, se observaron hemorragias nasales: 6.1%. Las muertes como resultado de la pérdida de sangre fueron raras (0,7%) y se asociaron principalmente con daños en los sistemas digestivo, respiratorio y genitourinario;
• Lesiones infecciosas: en los ensayos de fase III controlados con placebo, los pacientes tratados con Stivarga tenían más probabilidades de tener enfermedades infecciosas que los del grupo de placebo (31,6% y 17,2%, respectivamente). Las infecciones en el grupo que recibió el fármaco fueron con mayor frecuencia de gravedad leve (1.a) o moderada (2.a): 23% (incluidas infecciones del tracto urinario: 5,7%, nasofaringitis: 4%, candidiasis cutánea / membranas mucosas y micosis sistémica - 3,3%, neumonía - 2,6%). La frecuencia de muertes debidas al desarrollo de infección se observó con más frecuencia en pacientes que recibieron Stivarga y ascendió al 1% frente al 0,3% en el grupo de placebo; se asociaron, en primer lugar, a una lesión infecciosa del sistema respiratorio;
• LPS, o eritrodisestesia palmoplantar: según los resultados de los ensayos de fase III controlados con placebo, la incidencia total de LPS en pacientes con cáncer colorrectal metastásico tratados con Stivarga fue del 51,4%, en el grupo placebo esta cifra fue del 6,5%. En los tumores del estroma gastrointestinal, la incidencia total de LPS en pacientes tratados con Stivarga fue del 66,7% y en el grupo de placebo, del 15,2%. En el carcinoma hepatocelular en el grupo que recibió el fármaco, se observó LPS en el 51,6%, en el grupo de placebo, en el 7,3%. La mayoría de los casos de LPS en el grupo que recibió el fármaco se observaron durante el primer ciclo de tratamiento y con mayor frecuencia fueron de gravedad leve (1 °) o moderada (2 °): con cáncer colorrectal metastásico: 34,3%, con tumores del estroma gastrointestinal: 44, 7%,con carcinoma hepatocelular - 39,3%. La incidencia de LPS de grado 3 en pacientes con cáncer colorrectal metastásico / tumores del estroma gastrointestinal / carcinoma de células hepáticas, respectivamente, fue del 17,1% / 22% / 12,3%;
• aumento de la presión arterial: de acuerdo con los resultados de los estudios controlados con placebo de la fase III, la incidencia total de aumento de la presión arterial en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que tomaron Stivarga fue del 29,6%, en sujetos del grupo placebo - 7,5%. En los tumores del estroma gastrointestinal, la incidencia global de aumento de la presión arterial en los pacientes que recibieron el fármaco fue del 60,6% frente al 25,8% en el grupo de placebo. En el carcinoma hepatocelular, la incidencia global de aumento de la presión arterial en los pacientes que recibieron el fármaco fue del 31% frente al 6,2% en el grupo de placebo. La mayoría de los casos de aumento de la presión arterial en pacientes que recibieron Stivarga se registraron durante el primer ciclo de terapia y tuvieron una gravedad leve (1 °) y moderada (2 °): en cáncer colorrectal metastásico - 20,9%, en tumores del estroma gastrointestinal - 31,1%,con carcinoma hepatocelular - 15,8%. El aumento de la presión arterial de tercer grado fue: con cáncer colorrectal metastásico - 8,7%, con tumores del estroma gastrointestinal - 27,3%, con carcinoma hepatocelular - 15,2%. Se registró 1 vez un aumento de la presión arterial de grado severo (4º) en un paciente con un tumor del estroma gastrointestinal;
• Proteinuria: en los ensayos de fase III controlados con placebo, la incidencia acumulada de proteinuria relacionada con el tratamiento entre los pacientes con cáncer colorrectal metastásico fue del 9,1% frente al 1,9% en el grupo de placebo. Después del desarrollo de proteinuria en el grupo que tomó el medicamento, en el 35,6% de los pacientes, en el grupo de placebo, en el 54,5%, el estado no volvió a los valores iniciales. En los tumores del estroma gastrointestinal, la incidencia global de proteinuria en pacientes que recibieron tratamiento farmacológico fue del 6,8% frente al 1,5% en el grupo de placebo;
• patologías cardiovasculares: según los resultados de todos los estudios clínicos, las reacciones adversas en forma de trastornos cardíacos (de toda gravedad) durante el tratamiento con Stivarga se registraron con más frecuencia en pacientes de 75 años o más (N = 410) que en pacientes menores de 75 años (N = 4108) - 13,7% y 6,5%, respectivamente;
• Datos de estudios instrumentales y de laboratorio: según los resultados de dos estudios de fase III controlados con placebo, la concentración de hormona estimulante del tiroides (TSH) fue mayor que la VGN en el 34,6% de los pacientes que recibieron Stivarga y en el 17,2% de los pacientes del grupo placebo. El nivel de TSH que excedía la VGN 4 veces se registró en el 6,5% de los pacientes que recibieron el fármaco y en el 1,3% de los sujetos del grupo placebo. La concentración de triyodotironina libre (T3 libre), que no alcanzó el límite inferior de la norma, se observó en el 29,2% de los pacientes del grupo que recibió el fármaco y en el 20,4% de los sujetos del grupo placebo. La concentración de tiroxina libre (T4 libre), que no alcanzó el límite inferior de la norma, se observó en el 8,1% de los pacientes del grupo que recibió el fármaco y en el 5,6% de los sujetos del grupo de placebo. En pacientes que reciben terapia con Stivarga, aproximadamente 4,El 6% de los casos desarrolló hipotiroidismo, lo que requirió el nombramiento de terapia de reemplazo hormonal.

Sobredosis

En los estudios clínicos, los pacientes tomaron Stivarga a una dosis máxima diaria de 220 mg. Con tal sobredosis, los efectos adversos más comunes fueron reacciones cutáneas, diarrea, disfonía, sequedad de la mucosa oral, inflamación de las membranas mucosas, disminución del apetito, aumento de la presión arterial y debilidad general.

Para el tratamiento de una sobredosis de regorafenib, debe dejar de tomar Stivarga de inmediato y comenzar el tratamiento sintomático estándar, siempre que el paciente esté bajo supervisión médica hasta que la condición se estabilice.

Se desconoce el antídoto específico para regorafenib.

instrucciones especiales

La dosis diaria de Stivarga (4 comprimidos - 160 g) contiene sodio - 2,427 mmol (55,8 mg). Esto debe tenerse en cuenta en pacientes con una dieta baja en sal o sin sal y monitorizando la ingesta de sodio.

La dosis diaria de Stivarga (4 comprimidos - 160 g) contiene 1,68 mg de lecitina obtenida de la soja.

No se determinó la tolerabilidad del fármaco en pacientes con carcinoma hepatocelular que habían recibido previamente el tratamiento con sorafenib (en los que se canceló debido a la toxicidad o tolerancia de solo pequeñas dosis de sorafenib inferiores a 400 mg / día), ya que la cantidad de datos obtenidos en un estudio clave controlado con placebo La fase III no fue suficiente.

Efectos sobre el hígado

Durante la terapia con Stivarga, a menudo se registraron anomalías en los parámetros de las pruebas bioquímicas de la función hepática [alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina]. Se observaron violaciones graves de las pruebas de función hepática (3-4 grados de gravedad) y violaciones clínicamente pronunciadas de la función hepática (incluso fatales) en una pequeña proporción de pacientes.

Antes de comenzar la terapia, se recomienda analizar los indicadores de la función hepática (ALT, AST, bilirrubina). Además, durante los primeros dos meses de tomar Stivarga, es necesario controlar la función hepática al menos una vez cada 2 semanas, luego al menos una vez al mes, si es necesario, de acuerdo con los indicadores clínicos.

Dado que el regorafenib es un inhibidor de la uridina difosfato glucuroniltransferasa (UGT1A1), puede causar hiperbilirrubinemia indirecta leve (no conjugada) en pacientes con síndrome de Gilbert.

En caso de deterioro de los indicadores de función hepática asociados con la terapia con Stivarga (en ausencia de otras razones obvias, por ejemplo, ictericia obstructiva o el desarrollo de la enfermedad subyacente), se requiere un ajuste de la dosis del fármaco y un control del estado del paciente.

Infecciones

Con la terapia Stivarga, los pacientes tienen un aumento en la incidencia de enfermedades infecciosas, algunas de las cuales son fatales. El deterioro de la condición del paciente en el contexto de la progresión de la infección requiere considerar la cuestión de detener el curso del tratamiento.

Sangrado

Un aumento clínicamente probado en la incidencia de hemorragias, algunas de las cuales son fatales, se ha asociado con la ingesta de Stivarga. Los pacientes con factores de riesgo de hemorragia y, si es necesario, el uso combinado de regorafenib con anticoagulantes (warfarina, fenprocumón) u otros fármacos que aumentan el riesgo de hemorragia, requieren monitorización de los parámetros del coagulograma, así como un análisis de sangre general.

Antes de comenzar la terapia, los pacientes con cirrosis hepática deben someterse a un examen y un tratamiento de seguimiento de las venas varicosas del esófago de acuerdo con el enfoque estándar. La aparición de sangrado severo, en el que es necesaria una intervención médica de emergencia, requiere considerar la cuestión de detener el curso.

Perforación y fístulas del tracto gastrointestinal

En los pacientes que recibieron Stivarga, se registraron episodios de perforación del tracto gastrointestinal (hasta la muerte) y formación de fístulas gastrointestinales. Estos eventos están asociados con la presencia de tumores en la cavidad abdominal.

En caso de perforación de las paredes del tracto gastrointestinal o formación de fístulas, se debe interrumpir el tratamiento con Stivarga.

CI e infarto de miocardio

Regorafenib aumenta la incidencia de enfermedad arterial coronaria e infarto de miocardio.

Pacientes con angina de pecho inestable o aparición de angina de pecho en los 3 meses anteriores al inicio del curso, pacientes con infarto de miocardio reciente (desde 6 meses antes del inicio del curso de la terapia) e insuficiencia cardíaca de clase II y superior según la clasificación de la NYHA (Nueva York asociación cardiológica).

Con la cardiopatía isquémica, es necesario controlar los signos y síntomas clínicos de la isquemia miocárdica y, si ocurren, suspender el tratamiento con Stivarga hasta que la condición del paciente se normalice. El médico debe tomar la decisión de reanudar el curso de administración después de una evaluación cuidadosa de la relación entre los beneficios de tomar el medicamento y los riesgos potenciales en cada caso individual. Si persisten las manifestaciones clínicas de la isquemia, no se debe reanudar el tratamiento.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)

Se han notificado casos de encefalopatía posterior reversible en pacientes tratados con Stivarga. Los síntomas del síndrome PRES son convulsiones, dolor de cabeza, cambios de conciencia, discapacidad visual / ceguera cortical, a veces en combinación con hipertensión arterial. La confirmación del diagnóstico requiere imágenes del cerebro.

Si se desarrolla el síndrome PRES, se debe suspender el tratamiento farmacológico, el paciente necesita control de la presión arterial y terapia de mantenimiento.

Aumento de la presión arterial

Stivarga aumenta la frecuencia de aumento de la presión arterial. Antes y durante la administración del medicamento, es necesario garantizar un control regular de la presión arterial y la corrección de su aumento de acuerdo con los estándares de terapia aceptados.

Con el desarrollo de hipertensión arterial grave / persistente, que muestre resistencia al tratamiento antihipertensivo adecuado, el médico debe interrumpir temporalmente el curso y / o reducir la dosis de regorafenib. El desarrollo de una crisis hipertensiva requiere la interrupción del medicamento Stivarga.

Trastornos de cicatrización de heridas

Si es necesario realizar intervenciones quirúrgicas mayores, se recomienda suspender temporalmente la terapia, ya que los medicamentos con efecto antiangiogénico pueden inhibir o complicar la cicatrización de heridas.

Se recomienda la decisión de reanudar el curso de la terapia contra el cáncer después de la cirugía teniendo en cuenta la evaluación clínica de la idoneidad de la cicatrización de la herida.

Toxicidad dérmica

Muy a menudo, cuando se toma Stivarga, se producen efectos indeseables como erupciones cutáneas y eritrodisestesia palmoplantar. Para prevenir el desarrollo de eritemas tóxicos en palmas y pies, es necesario controlar la formación de callosidades y el uso de inserciones especiales para zapatos y guantes para manos, que eviten la presión en las plantas y palmas. Para el tratamiento de la enfermedad, se recomienda utilizar cremas queratolíticas (por ejemplo, a base de urea, ácido salicílico o ácido α-hidroxílico), que deben aplicarse exclusivamente sobre la piel afectada, así como cremas hidratantes en grandes cantidades para aliviar los síntomas.

Si es necesario, el médico puede decidir interrumpir temporalmente el tratamiento y / o reducir la dosis de Stivarga. En casos graves o recurrentes de reacciones cutáneas, el curso se detiene.

Desviaciones en los valores de laboratorio

Al usar Stivarga, hubo un aumento en la frecuencia de alteraciones electrolíticas (incluyendo hipofosfatemia, hipocalcemia, hiponatremia e hipopotasemia) y trastornos metabólicos (incluyendo un aumento en los niveles de TSH, aumento de la actividad de la amilasa). Por lo general, estas desviaciones de la norma son de naturaleza leve o moderada, no acompañadas de manifestaciones clínicas. Si ocurren, no es necesario ajustar la dosis ni interrumpir el tratamiento.

Durante la terapia contra el cáncer con el uso de Stivarga, se recomienda controlar los parámetros bioquímicos y metabólicos. Si es necesario, se utiliza una terapia de sustitución que cumpla con los estándares de tratamiento aceptados. Para trastornos persistentes o recurrentes, se considera la posibilidad de una interrupción temporal del tratamiento o una reducción de la dosis. En casos especiales, la terapia con medicamentos se detiene por completo.

Toxicidad sistémica

En el curso de estudios experimentales, de acuerdo con los resultados de la administración repetida de una dosis de regorafenib a ratones, ratas y perros, tuvieron reacciones indeseables principalmente en el hígado, riñones, tracto digestivo, sistemas linfático / hematopoyético, glándula tiroides, sistema endocrino, sistema reproductivo, piel. Un estudio de toxicidad con dosis repetidas de 26 semanas en ratas mostró un ligero aumento en la incidencia de engrosamiento de la válvula auriculoventricular (AV). Esto puede deberse a la aceleración del proceso fisiológico relacionado con la edad. Estas reacciones se observaron en el caso de exposiciones sistémicas dentro del rango o por debajo del rango de la exposición prevista en humanos (al comparar el AUC, las concentraciones totales del fármaco en el plasma sanguíneo durante todo el período de observación).

Los cambios en los dientes y huesos, así como los efectos adversos en el sistema reproductivo, fueron más pronunciados en animales jóvenes y en crecimiento, lo que indica el riesgo potencial de Stivarga en niños y adolescentes.

Teratogenicidad y embriotoxicidad

No se ha estudiado específicamente el efecto de regorafenib sobre la fertilidad humana. Pero se debe tener en cuenta la capacidad de la sustancia para tener un efecto adverso en el sistema reproductivo tanto de hombres como de mujeres.

En estudios en ratas y perros, el uso repetido de regorafenib a exposiciones inferiores a las exposiciones terapéuticas previstas en humanos (comparación del AUC) reveló cambios morfológicos en los testículos, los ovarios y el útero que solo eran parcialmente reversibles. En experimentos con conejos, en el caso de una exposición inferior a la exposición prevista en humanos, se registró el efecto embriotóxico del fármaco (al comparar el AUC). Principalmente, se encontraron patologías de la formación del corazón, sistema urinario, grandes vasos / huesos.

Influencia en la capacidad para conducir vehículos y mecanismos complejos

Cuando se usa Stivarga, son posibles reacciones indeseables que pueden afectar la velocidad de las reacciones psicomotoras y la capacidad de aumentar la concentración. En este sentido, se recomienda evitar la conducción y otras actividades potencialmente peligrosas hasta que estos síntomas desaparezcan.

Aplicación durante el embarazo y la lactancia

Es importante que las mujeres en edad reproductiva informen sobre los efectos peligrosos de Stivarga en el feto. Durante la terapia y durante 8 semanas después de tomar el medicamento, las mujeres y los hombres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo confiable.

No existen datos sobre el uso de regorafenib en mujeres embarazadas, pero dado el mecanismo de su acción, es posible asumir un efecto negativo del fármaco en el feto. En estudios con animales, se ha descubierto que Stevarga es tóxico para la reproducción.

No se ha establecido si regorafenib, así como sus metabolitos activos, se excretan en la leche materna. En estudios realizados en animales, se encontró que el regorafenib y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Dado que no se puede descartar la posibilidad de un efecto negativo de regorafenib en el crecimiento y desarrollo de los niños a una edad temprana (desde el período neonatal), se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Stivarga.

No se han realizado estudios específicos con regorafenib para evaluar su efecto sobre la fertilidad humana. En estudios realizados en animales, hubo una disminución de la fertilidad tanto en machos como en hembras.

Uso pediátrico

Stivarga no se utiliza en pediatría, ya que no se ha establecido su seguridad y eficacia para niños y adolescentes menores de 18 años.

Con insuficiencia renal

Según estudios clínicos, se encontró que la exposición de regorafenib y sus metabolitos farmacológicamente activos M-2 y M-5 en pacientes con insuficiencia renal es similar a la de pacientes con función renal normal. Por tanto, en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, no es necesario ajustar la dosis de regorafenib.

No se recomienda el tratamiento contra el cáncer con Stivarga en pacientes con insuficiencia renal terminal debido a la falta de datos fiables sobre la seguridad y eficacia de su uso.

Por violaciones de la función hepática

El hígado juega un papel importante en la excreción de regorafenib.

La recepción de Stivarga en pacientes con deterioro leve o moderado de la función hepática debe vigilarse de cerca para conocer el estado del paciente.

En caso de insuficiencia hepática grave, perteneciente a la clase C según la clasificación de Child-Pugh, no se recomienda el uso de Stivarga debido a la falta de estudios de seguridad y eficacia en esta categoría de pacientes, así como a un posible aumento de la exposición al fármaco.

Uso en ancianos

Los pacientes de edad avanzada no necesitan ajuste de dosis.

Interacciones con la drogas

Inductores de CYP3A4 / inhibidores de CYP3A4 y UGT1A9

Los estudios in vitro han demostrado que el metabolismo de regorafenib se produce con la participación de las enzimas citocromo CYP3A4 y UGT1A9. El uso de un potente inhibidor de la isoenzima CYP3A4 ketoconazol durante 18 días a 400 mg en combinación con una dosis única el quinto día de regorafenib a una dosis de 160 mg produjo un aumento del efecto medio (AUC) de regorafenib en aproximadamente un 33% y una disminución del efecto medio de sus metabolitos activos (M -2 y M-5) en aproximadamente un 90%. No se recomienda el uso combinado de Stivarga con inhibidores potentes de la isoenzima CYP3A4, como zumo de pomelo, voriconazol, itraconazol, posaconazol, ketoconazol, telitromicina, claritromicina, porque no se ha estudiado su efecto sobre la eficacia de regorafenib y sus metabolitos activos en un estado estable.

No se recomienda utilizar inhibidores potentes de UGT1A9, como los ácidos diflunisal, mefenámico y niflúmico, simultáneamente con regorafenib, ya que no se ha estudiado su efecto sobre la exposición de regorafenib y sus metabolitos activos en el estado de equilibrio.

El uso de un inductor potente del CYP3A4, rifampina durante 9 días a una dosis de 600 mg en combinación con una dosis única en el séptimo día de regorafenib a una dosis de 160 mg, provocó una disminución del efecto medio (AUC) de regorafenib en aproximadamente un 50%, un aumento del efecto medio del metabolito activo M-5 en 3-4 veces, no hubo cambios en la exposición del metabolito M-2.

Otros inductores potentes de CYP3A4, como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, son capaces de aumentar el metabolismo de regorafenib; no se recomienda su uso combinado con Stivarga. Se deben seleccionar fármacos que no afecten al CYP3A4 ni lo induzcan en pequeña medida.

Sustratos UGT1A1 y UGT1A9

Los estudios in vitro han demostrado que regorafenib, al igual que su metabolito activo M-2, inhibe la glucuronidación por UGT1A1 y UGT1A9. En este caso, el metabolito M-5 inhibe UGT1A1 exclusivamente en concentraciones que se alcanzan en el estado de equilibrio in vivo.

El uso de regorafenib seguido de una pausa de 5 días antes de irinotecán dio lugar a un aumento de la acción media (AUC) del sustrato de SN-38 UGT1A1 y del metabolito activo de irinotecán en aproximadamente un 44%. También hubo un aumento en el AUC de irinotecán en aproximadamente un 28%. Estos indicadores indican que el uso combinado con regorafenib puede aumentar la exposición sistémica de los sustratos UGT1A1 y UGT1A9.

Proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y sustratos de glicoproteína P

El uso de regorafenib durante 14 días a una dosis de 160 mg antes de una dosis única de rosuvastatina, que es un sustrato de BCRP, a una dosis de 5 mg provocó un aumento de la acción media (AUC) de la rosuvastatina en 3,8 veces y un aumento de su C _max media (concentración plasmática máxima) en 4, 6 veces. El uso combinado con regorafenib puede aumentar la concentración plasmática de otros sustratos de BCRP, como atorvastatina, metotrexato, fluvastatina. Si es necesario, tal uso combinado de medicamentos requiere monitorear la condición del paciente para identificar signos y síntomas de una mayor exposición a sustratos de BCRP.

En el curso de los estudios clínicos, se encontró que regorafenib no afecta los parámetros farmacocinéticos de la digoxina, por lo que puede usarse junto con sustratos de la glicoproteína P, como la digoxina. Al mismo tiempo, no existe una influencia mutua clínicamente significativa entre ellos.

Inhibidores de la glucoproteína P y BCRP / estimulantes de la glucoproteína P y BCRP

Los estudios in vitro han demostrado que los metabolitos activos de regorafenib (M-2 y M-5) son sustratos de la glicoproteína P y BCRP. En este sentido, los inhibidores y estimulantes de BCRP y P-glicoproteína pueden interferir con la exposición de M-2 y M-5. Por el momento, se desconoce la importancia clínica de los resultados de la investigación obtenidos.

Sustratos selectivos de la isoforma CYP

De acuerdo con los resultados de los estudios in vitro, se determinó que regorafenib a concentraciones alcanzadas in vivo en un estado estable (a C _max en plasma de 8.1 μmol) es un inhibidor competitivo de los citocromos CYPs 2C8, 2C9, 2B6. Su efecto inhibidor in vitro contra CYP3A4 y CYP2C19 es mucho más débil.

Se estudió el efecto de regorafenib, cuando se toma durante 14 días a una dosis de 160 mg, sobre la farmacocinética de los sustratos marcadores CYP2C9 (warfarina), CYP2C8 (rosiglitazona), CYP2C19 (omeprazol), CYP3A4 (midazolam). Con base en los resultados, se determinó que Stivarga puede usarse simultáneamente con los sustratos CYP 2C8, 2C9, 3A4 y 2C19. No hubo interacciones clínicamente significativas entre los fármacos.

Medicamentos antibacterianos

Basado en el perfil de concentración-tiempo, se puede concluir que regorafenib y sus metabolitos están sujetos a la circulación hepático-intestinal.

Cuando se coadministra regorafenib con neomicina, un agente antimicrobiano de mala absorción que se utiliza para erradicar la flora gastrointestinal, la exposición al regorafenib no cambia, pero el antibiótico puede afectar su circulación hepático-intestinal. Al comparar la actividad farmacológica de regorafenib tanto in vivo como in vitro, se encontró una disminución en la exposición de sus metabolitos activos M-2 y M-5 en aproximadamente un 80%. Se desconoce la importancia clínica de la interacción de neomicina con regorafenib, pero puede ser la razón de la disminución de la eficacia de este último.

No se ha estudiado la interacción farmacocinética de regorafenib con otros antibióticos.

Compuestos complejantes de sales biliares

Es probable que regorafenib, al igual que sus metabolitos activos M-2 y M-5, esté sujeto a la circulación hepática-intestinal. Los compuestos complejantes de sales biliares como la colestiramina y el colestagel pueden interactuar con regorafenib para formar complejos insolubles que interfieren con la absorción / reabsorción de la sustancia, lo que probablemente reduzca potencialmente su exposición. Se desconoce la importancia clínica de estas posibles interacciones, pero pueden disminuir la eficacia de regorafenib.

Análogos

Los análogos de Stivarga son: Imatib, Imatinib-Teva, Kaprelsa, Ksalkori, Votrient, Sunitinib-native, etc.

Términos y condiciones de almacenamiento

Almacenar a temperaturas de hasta 30 ° C en su embalaje original. Mantener fuera del alcance de los niños.

Después de la primera apertura, el medicamento debe usarse dentro de las 7 semanas.

La vida útil es de 3 años.

Condiciones de dispensación en farmacias

Dispensado por prescripción médica.

Opiniones sobre Stivarg

Las pocas críticas sobre Stivarg son en su mayoría positivas. Los dejan principalmente familiares de personas mayores, en quienes tomar el medicamento ayuda a mejorar significativamente la calidad de vida, aliviar el dolor e inhibir el progreso de la enfermedad.

En algunos casos, está indicado que la terapia tuvo que interrumpirse debido a reacciones secundarias negativas como erupción cutánea, náuseas y un fuerte aumento de la presión arterial.

Precio de Stivarga en farmacias

El precio estimado de Stivarga (tabletas recubiertas con película, 40 mg, 3 viales de 28 tabletas en un paquete) es 164,000-214,497 rublos.

Maria Kulkes Periodista médica Sobre el autor

Educación: Primera Universidad Estatal de Medicina de Moscú que lleva el nombre de I. M. Sechenov, especialidad "Medicina general".

La información sobre el medicamento es generalizada, se proporciona solo con fines informativos y no reemplaza las instrucciones oficiales. ¡La automedicación es peligrosa para la salud!